Atlas de histología vegetal y animal

Los centrosomas son centros organizadores de microtúbulos que están presentes en las células animales, tanto en interfase como durante la mitosis. Están formados por dos componentes: una pareja de centriolos y el material pericentriolar. Además, la actividad del centrosoma parece ser necesaria para la consecución del ciclo celular. Este papel está mediado por las proteínas, se estiman en más de 100 diferentes, que se encuentran formando parte del material pericentriolar, bien permanentemente o bien de forma pasajera. Los cambios en la actividad del centrosoma y su papel en las diferentes etapas del ciclo celular depende de la composición del material pericentriolar, la cual es distinta según la fase del ciclo celular en que se encuentre.

Durante la fase G1 del ciclo celular, o en fase G0, cada célula posee un solo centrosoma. Sin embargo, cuando una célula pasa el punto de control G1/S y comienza la fase S, además de iniciarse la replicación del ADN, se produce la replicación del centrosoma.

1. ¿Para qué se duplica? Para formar el huso mitótico.

La división celular debe procurar que las cromátidas de cada cromosoma se repartan equitativamente entre las células hijas. De otra manera se podrían producir células con juegos anormales de cromosomas (aneuploidías) que desencadenaría la falta o el exceso de algunos cromosomas en las células hijas o la desregulación de ciertos genes, todo ello con consecuencias potencialmente peligrosas para un organismo, como por ejemplo la inviabilidad celular o la aparición de células tumorales. La segregación adecuada de las cromátidas depende de la formación y acción de un sistema de microtúbulos denominado huso mitótico, el cual debe estar correctamente formado, y que depende a su vez de la acción de los centrosomas. Durante la fase S la célula hace una réplica de su centrosoma y por tanto tenemos dos centrosomas en la célula. Durante la fase G2 se colocan en lugares separados dentro del citoplasma, y durante la fase M formarán el huso mitótico bipolar. Tras la citocinesis cada célula hija contiene un centrosoma. Así, igual que el ADN, el centrosoma debe duplicarse una y sólo una vez en cada ciclo de división.

2. ¿Cómo se sincroniza su duplicación con la del ADN? Por la acción fosforiladora de enzimas quinasas.

La duplicación y cambios que sufren los centrosomas están sincronizados con otros eventos que ocurren en la célula durante el ciclo celular (Figura 1). El paso de la fase G1 a la S del ciclo celular se debe a la actividad de quinasas (enzimas que añaden grupos fosfato) dependientes de ciclina. En el centrosoma se produce la primera activación de la Cdk1/ciclina B, que inicia la fase S. Además, la replicación del centromas comparte reguladores con la replicación del DNA. Por ejemplo, ambos son dependientes de Cdk2/ciclina E. La quinasa Plk4 parece ser crucial por su papel en la replicación de los centriolos. En el centrosoma y en el interior del núcleo existen moléculas (por ejemplo, la nucleofosmina en el centrosoma) que son fosforiladas por estas quinasas y que por tanto son activadas simultáneamente. Las proteínas fosforiladas provocan la duplicación del ADN en el núcleo y la de los centriolos, y por tanto del centrosoma, en el citoplasma. Hay otros posibles mecanismos como los pequeños aumentos de calcio que se produce antes de iniciarse la fase S y que podrían activar otras quinasas dependientes de calcio en el citoplasma y también en el núcleo.

3. ¿Cómo se duplican los centrosomas? Nucleación de nuevos centriolos sobre los centriolos preexistentes.

La duplicación del centrosoma depende de la duplicación de los centriolos (Figura 2). Todo centrosoma antes de entrar en la fase S contiene dos centriolos denominados madre e hijo, respectivamente. Ambos centriolos están conectados por proteínas que los mantienen unidos. La duplicación de los centriolos, tanto el centriolo madre como el centriolo hijo, comienza al principio de la fase S. Se crean los denominados procentriolos. La elongación de los procentriolos ocurre al final de la fase S. Es interesante hacer notar que a un centriolo recién formado le lleva un ciclo de división y medio convertirse en un centriolo madre con la adquisisción de los apéndices distales y subdistales.

Durante la mitosis los centriolos están dispuestos ortoganalmente, pero esta disposición cambia tras la mitosis. La separación se produce ya en la mitosis tardía. Requiere la actividad de la Plk1 y otras proteínas. Entonces se establece otra unión entre ellos mediante proteínas como la "rootelin" y Nap1. Estas proteínas conectan las partes proximales de los centriolos y persistirá así hasta G2/M si la célula se va a volver a dividir (Figura 3). La "rootelin" también está presente en la parte proximal de los cuerpos basales.

Durante la fase G2 se produce una separación de los dos centriolos originales con sus respectivos procentriolos en formación (Figura 3). Los centriolos, con su material pericentriolar asociado, se mueven gracias a la quinesina Eg5, una proteína motora asociada a los microtúbulos. Esto requiere la rotura de las fibras proteicas que conectaban ambos centriolos originales durante toda la fase G1 y S, liberándose cada centriolo con su procentriolo en formación. Esta separación de los centriolos originales más procentriolos conlleva que se reparta el material pericentriolar, apareciendo entonces dos centrosomas. En la transición entre fase G2 y M se requiere un cambio importante en los centrosomas que se denomina maduración del centrosoma. Antes de la mitosis, los centriolos empiezan a reclutar más material pericentriolar. En este proceso se altera la composición proteica del material pericentriolar. Por ejemplo, aumenta el número de anillos de γ-tubulina, con lo que aumenta la capacidad para originar microtúbulos. Inicialmente se pensó que el material pericentriolar tenía una disposición amorfa pero ahora se sabe que está organizado en capas a modo de toroides (especie de donuts). Es útil considerar al material pericentriolar dividido en dos grupo de proteínas: aquellas asociadas con el centriolo madre durante todo el ciclo celular (por ejemplo, la pericentrina y la plk4), y aquellas que son fuertemente incorporadas antes de la mitosis (por ejemplo, la γ-tubulina).

4. Los centromas en fase M. Formación del huso mitótico.

El huso mitótico se forma durante la fase M. Desde la matriz pericentriolar de cada centrosoma se forman microtúbulos que crecerán hasta contactar con los cinetocoros de los cromosomas (microtúbulos cinetocóricos) o con otros microtúbulos que crecen desde el centrosoma opuesto (microtúbulos polares). Los centrosomas también forman microtúbulos que se orientan hacia la membrana plasmática (microtúbulos astrales) que interaccionan con elementos del citoplasma. Los cromosomas no son actores pasivos sino que participan en la formación y estabilización de los microtúbulos del huso. Este entramado y sus interacciones con otros componentes celulares son cruciales para orientar el huso mitótico dentro de la célula y para orientar la formación del surco de escisión por el cual se dividirá la célula. Este plano por el que la célula madre se dividirá en dos es siempre perpendicular al eje del huso mitótico y suele ser equidistante a los dos centrosomas (Figura 4). La localización y orientación del plano de división es trascendental para el reparto de constituyentes celulares entre las células hijas y para el reparto desigual cuando las divisiones son de tipo asimétrico.

Sin embargo, la estricta necesidad de los centrosomas, y por tanto de los centriolos, para formar el huso mitótico no está totalmente clara. Se ha demostrado que cuando se eliminan los centriolos de una célula animal mediante aplicación de láser muy preciso se puede formar un huso mitótico gracias a la acción de los cromosomas y de las proteínas motoras, aunque la citocinesis no se produce o es deficiente. En las plantas vasculares no existen centrosomas, aunque forman husos mitóticos normales y citocinesis completa. Por tanto, los centrosomas no parecen imprescindibles para la formación del huso mitótico en las células animales, aunque cuando están presentes son los principales responsables de su formación y sí parecen imprescindibles para completar correctamente la división celular.

5. Los centrosomas en citocinesis.

Quizá uno de los papeles más importantes que tienen los dos centrosomas en las células animales se pone de manifiesto durante la citocinesis porque establecen la orientación del surco de división. Este plano, por el que se divide una célula, es siempre perpendicular al eje del uso mitótico, y por tanto depende de la posición de los dos centrosomas. La ausencia de un centrosoma o la existencia de más de dos centrosomas parece impedir una orientación adecuada. Una orientación adecuada es crucial cuando han de producirse divisiones asimétricas. Las divisiones asimétricas son trascendentales durante la meiosis femenina, durante el desarrollo embrionario temprano y en otros muchos procesos de diferenciación, como por ejemplo en el mantenimiento de las células madre y la diferenciación de sus descendientes. Sin divisiones asimétricas correctas un animal no es viable. La orientación adecuada del huso mitótico se consigue gracias a la interacción de los microtúbulos astrales con otros elementos del citoesqueleto situados en la periferia celular.

Aparte de la orientación del huso mitótico, el centrosoma parece importante durante la citocinesis puesto que algunas células eucariotas, como en las humanas, el centriolo madre viaja hasta la zona de cierre definitivo del surco de división y este movimiento coincide con la separación celular. También es importante el centrosoma para regular el tráfico vesicular, relevante durante la citocinesis.

6. ¿Qué pasa si hay más de dos centrosomas?

A pesar de que intuitivamente parece conveniente tener dos centrosomas para que sea correcta la formación del huso mitótico y así una segregación segura y equitativa de los cromosomas entre las células hijas y una división celular adecuada, existen algunas células en las que hay más de dos centrosomas. Por ejemplo, durante la diferenciación de los hepatocitos o de las células musculares. Pero esto no es habitual y ocurre durante etapas muy concretas. Por el contrario, la existencia de más de dos centrosomas suele ser síntoma de una anormalidad celular. Cuando esto ocurre se dice que la célula tiene centrosomas supernumerarios. La presencia de centrosomas supernumerarios es habitual en un alto porcentaje de las células tumorales, lo que llevó a pensar que eran los centrosomas los causantes de las aberraciones cromosómicas. La presencia de más de dos centrosomas puede llevar a la formación de husos mitóticos multipolares que puede desencadenar un reparto anormal de cromátidas. Sin embargo, no está claro si la presencia de numerosos centrosomas en estas células tumorales es causa o consecuencia del proceso cancerígeno. Así, es posible crear células que son capaces de manejar un exceso de centrosomas. El mecanismo es concentrar más de un centrosoma en cada uno de los polos del huso mitótico por la interacción de los microtúbulos entre sí gracias a la acción de las proteínas motoras como la dineína, o por la acción de los filamentos de actina en la regulación y posicionamiento del huso mitótico. Entonces, ¿por qué se controla tan estrictamente el número de centromas en las células animales? Como dijimos anteriormente, parece que la orientación del huso mitótico y por tanto el plano de división celular puede verse afectado cuando hay más de dos centrosomas y por tanto las divisiones asimétricas pueden ser defectuosas, siendo este tipo de división crucial para los organismos.

Bibliografía

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