Atlas de histología vegetal y animal

Los adipocitos uniloculares, o células de la grasa blanca, se encuentran sobre todo formando parte del tejido adiposo, aunque también los hay dispersos por el tejido conectivo. El color blanco (a veces amarillento) se refiere al color de la grasa en su estado fresco. Los adipocitos uniloculares están especializados en almacenar energía en forma de ácidos grasos neutros cuando el balance energético del organismo es positivo. La mayor parte de los adipocitos del organismo adulto pertenecen a este tipo, al unilocular, es decir, contienen una única gran gota de grasa en su citoplasma. Hay otros tipos de adipocitos como los multiloculares, o adipocitos de la grasa parda, los beige y los rosa. En ratones, los adipocitos se clasifican como blancos, pardos y beige, de acuerdo a su morfología.

1. Morfología

Los adipocitos uniloculares típicos tienen una forma redondeada. El tamaño celular es variable y cuando están llenos de lípidos (Figuras 1 y 2). El diámetro de los adipocitos también cambia durante el desarrollo. Por ejemplo, en humanos, en el feto es de 40-50 µm, en neonato es de 50-80 µm, en bebés es 90-130 µm, en adultos delgados es de 50-200 µm, y en adultos obesos varía entre 90 y 270 µm. El tamaño máximo está limitado por la difusión de oxígeno y por las interacciones de la gota de lípidos con la matriz extracelular. Los adipocitos muestran una gran capacidad de adaptar su tamaño según las condiciones nutricionales del individuo.

Los adipocitos uniloculares poseen una gran gota de lípidos en su interior que ocupa la mayor parte del citoplasma. Las gotas de lípidos se encuentran en todos los organismos eucariotas, lo que indica que realizan funciones básicas para la célula. Estos orgánulos no están rodeados de una bicapa lipídica sino por una monocapa de lípidos de unos 5 nm de grosor, derivada de las membranas del retículo endoplasmático, y están recubiertos por una red de filamentos de vimentina. La gota de lípidos puede estar en contacto tanto con el retículo endoplasmático como con las mitocondrias, lo que favorece la esterificación y degradación de los triglicéridos, respectivamente. Dentro de las gotas de lípidos se encuentran a veces cisternas de retículo endoplasmático, lo que indica su orgánulo de origen. El resto de orgánulos y el núcleo de los adipocitos uniloculares se encuentran aplastados contra la membrana plasmática. Son los orgánulos típicos de cualquier célula: retículo endoplasmático, aparato de Golgi, mitocondrias, etcétera. Aparte de la gota lipídica, estas células se caracterizan por mostrar un intenso proceso de endocitosis mediado por caveolas durante la formación de la gota de lípidos, lo cual se puede observar mediante microscopía electrónica. Las caveolas pueden llegar a representar hasta un 30 % de la membrana del adipocito.

Normalmente los adipocitos grandes se disponen en grupos hexagonales irregulares, conectados por uniones en hendidura, pudiendo responder así de forma coordinada a señales eléctricas. No se sabe si todas las células del depósito de grasa están conectadas o si esta conexión se produce por grupos.

Rodeando a la membrana plasmática de los adipocitos maduros se encuentra una capa de matriz extracelular denominada lámina externa, que es similar a la lámina basal de los epitelios. Esta lámina puede actuar como una barrera selectiva o como una estructura de sostén de la célula. Contiene colágeno tipo VI, laminina y heparán sulfato, pero no fibronectina. La fibronectina sí está presente en la lámina externa de los adipocitos inmaduros, pero es sustituida por la laminina en los maduros.

La matriz extracelular es muy importante para el propio adipocito unilocular puesto que influye en su tamaño y diferenciación. Por ejemplo, se ha propuesto que la abundancia de colágeno tipo VI en la matriz extracelular del tejido adiposo es importante para controlar la expansión de las células. Por otro lado, los preadipocitos no se diferencian en adipocitos maduros si no pueden liberar la metaloproteasa MT1-MMP. Las metaloproteasas degradan matriz extracelular. Es decir, la matriz extracelular regula físicamente el crecimiento hipertrófico de los adipocitos. Las células adiposas se adhieren mediante integrinas a proteínas de la matriz extracelular como son las fibronectinas, lamininas y el colágeno. Hay toda una serie de cambios en los tipos de integrinas que inducen a los preadipocitos a diferenciarse en adipocitos maduros. Las integrinas podrían ser las responsables de sentir el tamaño celular.

Hay que tener en cuenta que los adipocitos se distribuyen por diferentes depósitos de grasa, y que cuando se comparan entre sí muestran características ligeramente diferentes, al menos a nivel molecular. Es interesante que cuando se cultivan adipocitos de diferentes depósitos en el mismo medio de cultivo sigue existiendo tal diferencia en la expresión de genes durante muchas generaciones.

2. Crecimiento y proliferación de adipocitos

Durante el desarrollo embrionario de humanos hay células que contienen gotas de lípidos visibles a los 6 meses de gestación en la hipodermis y en las vísceras, y pasan de unos 15 µm de diámetro a 80 µm durante el nacimiento.

El tejido adiposo puede crecer bien por aumento del tamaño celular de los adipocitos preexistentes (hipertrofia) o por proliferación y formación de adipocitos nuevos (hiperplasia o adipogénesis). Ambos fenómenos pueden ocurrir cuando el balance de energía es positivo.

El incremento de tamaño de los adipocitos uniloculares es el primer paso para la obesidad. El exceso de calorías lleva a una hipertrofia de los adipocitos y se debe a una mayor lipogénesis o una menor lipólisis. La hipertrofia parece estar relacionada con el síndrome de la obesidad relacionada con el metabolismo. En general los adipocitos mayores de 100 µm tienen un patrón de expresión génica característica que les lleva a liberar sustancia que aumentan la inflamación, y tienen una menor sensibilidad a la insulina. Además, la hipertrofia dificulta la difusión de oxígeno por el tejido adiposo lo que lleva a hipoxia y fibrosis. Así, normalmente la hipertrofia precede a la adipogénesis durante el crecimiento del tejido adiposo blanco. Los adipocitos grandes se vuelven resistentes a la insulina. La hipertrofia de los adipocitos se ha relacionado en humanos con un mayor riesgo de diabetes tipo 2, independientemente de la obesidad general. Es más, la inhibición de la hiperplasia puede conllevar el depósito de grasa ectópica en el hígado y en el músculo, lo que puede provocar enfermedades relacionadas con la obesidad.

El incremento de tamaño de los adipocitos es un proceso celular complejo. El incremento del tamaño de la gota de lípidos tiene que transmitirse al resto de la célula y ésta realizar una reorganización para adaptarse. En los adipocitos existen muchas caveolas. Se estima que hay un millón de caveolas en un adipocito de rata de unas 100 µm de diámetro, que pueden potencialmente incrementar la superficie de membrana en un 50 %. Además, las caveolas tienen la función de aumentar la superficie de la gota de lípidos aportando sus membranas por un proceso de endocitosis. El crecimiento de la gota de grasa hace que cambien las propiedades mecánicas y osmóticas de la célula. Esto es captado por un receptor de membrana que permite la entrada de calcio y desencadena una cascada de señalización. Por otra parte, receptores localizados en la membrana de las caveolas se activan cuando éstas pierden su curvatura y se aplanan.

La hiperplasia se produce a partir de células madre mesenquimáticas tipo fibroblasto que se encuentran en el propio tejido adiposo y que mantienen una población activa durante toda la vida del individuo. El origen de estas células mesenquimático pueden ser las crestas neurales (ectodermo) o el mesodermo (menos el mesodermo intermedio). Durante la diferenciación a adipocitos hay dos fases: una de compromiso en la cual la célula mesenquimática se convierte en preadipocito y una fase de diferenciación que lleva al preadipocito a convertirse en un adipocito maduro. Estas células madre se encuentran en las proximidades de los vasos sanguíneos. El número de adipocitos uniloculares en el cuerpo humano está determinado genéticamente hasta una edad temprana. El incremento del número de adipocitos, en vez de la hipertrofia, parece una manera más sana de incrementar la cantidad de grasa en el cuerpo.

Que una región del cuerpo con tejido adiposo responda mediante proliferación o no depende también de otros factores como son la población existente de células precursoras, la capacidad de perfusión sanguínea y la densidad de inervación nerviosa. Por ejemplo, hay una relación inversa entre la densidad de inervación y el aumento de la tasa de proliferación. Asimismo, algunas hormonas, tales como la insulina o la testosterona, afectan a los adipocitos, pero parecen actuar más sobre el tamaño celular que sobre la proliferación. Hay dos grandes compartimentos de almacén de grasa en el cuerpo: visceral y subcutánea, y la hiperplasia está mas asociada a los subcutáneos, mientras que la hipertrofia a los depósitos viscerales. El origen es diferente para ambos y su fisiología y función también son diferentes.

El origen de los adipocitos, o preadipocitos como paso previo a su diferenciación, es diverso, incluso para aquellos que pertenecen al mismo depósito. Por ejemplo, se ha visto que células derivadas del mesotelio pueden dar preadipocitos del depósito visceral, y también hay preadipocitos provenientes de la pared de las arterias que irrigan el tejido adiposo. Otra fuente de preadipocitos es la médula ósea. Aunque la mayoría de los preadipocitos tiene origen mesodérmico, algunos preadipocitos parecen derivar de las crestas neuronales, al menos durante algunas etapas del desarrollo.

3. Funciones

La principal función de los adipocitos uniloculares es ser almacén de energía en forma de lípidos. Sin embargo, tiene además otras. Así, también son importantes para mantener la homeostasis de la glucosa y lípidos en el organismo. Además, la función del adipocito va a ser diferente dependiendo de la localización en el organismo del depósito de grasa donde se encuentre. El diferente origen de los preadipocitos que dan lugar a poblaciones diferentes de un mismo depósito de grasa puede explicar que los adipocitos de un mismo lugar sean funcionalmente heterogéneos en su respuesta a la insulina, lipogénesis, incorporación de ácidos grasos, etcétera.(Figura 3).

Reserva energética

La principal misión de los adipocitos es almacenar energía en forma de triglicéridos neutros, de manera que se pueda liberar durante el ejercicio o la falta de alimento. Los lípidos almacenamos en los adipocitos del tejido adiposo blanco suponen la principal reserva energética de los animales. Los adipocitos pueden captar del medio extracelular glucosa para convertirla a ácidos grasos, y también incorporan directamente ácidos grasos y colesterol. El tejido adiposo es muy flexible a la hora de acumular o liberar energía. Durante los periodos de exceso de alimento almacena ácidos grasos, que se liberan cuando la energía es necesaria. Los lípidos, al no ser hidrosolubles, se almacenan mejor que el glucógeno. Una cantidad de lípidos almacena el doble de energía que la misma cantidad de glucosa. Un gramo de lípidos almacena unos 38 kJ. Captar y almacenar lípidos no sólo permite guardar energía sino que también evita depósitos ectópicos de grasa y lipotoxicidad en otras células (especialmente en el músculo y en el hígado).

Aproximadamente el 80% del colesterol libre (no esterificado) de un adipocito está en las membranas de las gotas de lípidos. Los depósitos de grasa funcionan como un sumidero de colesterol en los individuos delgados. Por ejemplo, el 25 % del colesterol total del cuerpo en humanos se encuentra en los depósitos de grasa en gente normal. El colestero tiene una estrecha realción con las caveolas. Éstas son abundantes en los adipocitos, y poseen tanto la caveolina 1 como la 2. La interacción de las dos caveolinas es importante para la formación de las caveolas en los adipocitos. Esta oligomerización es fuertemente dependiente del colesterol. Es interesante que el receptor para la insulina reside en las caveolas de los adipocitos. Durante el crecimiento de la gota de grasa las caveolinas de la membrana plasmática se trasladan a la membrana de la gota de grasa, a la vez que se incorpora mucho colesterol. De hecho, es el colesterol el que activa la transferencia de las caveolinas para facilitar la expansión de la gota de grasa.

La lipogénesis supone la incorporación y almacén de triglicéridos en el interior del adipocito (Figura 4). La principal fuente para la lipogénesis son los lípidos viajando en las VLDL (producidas por el hígado) y en los quilomicrones (producidos por el tubo digestivo). En ambos casos se transportan triglicéridos. Los triglicéridos no se pueden incorporar directamente a los adipocitos, de modo que son transformados en ácidos grasos por la lipoproteína lipasa que se encuentra en las paredes de los endotelios. Esta enzima es crucial para controlar los lípidos circulantes dispuestos para la lipogénesis en los adipocitos. La vía interna principal de síntesis de lípidos es a partir del precursor glicerol-3-fosfato que se convierte en mono, di o triglicéridos por esterificación de ácidos grasos, lo cual ocurre en el retículo endoplasmático. La insulina es una hormona que favorece este proceso puesto que aumenta la incorporación de glucosa en el adipocito, a partir de la cual se produce glicerol 3-P, necesario para la formación de los triglicéridos. La insulina tiene un papel adicional puesto que inhibe la lipolisis. El glicerol 3-P también se puede formar a partir de otras fuentes como el lactacto, priruvato y alanina. El tejido adiposo puede liberar glicerol para producir glicerol-3-fosfato y aumentar la lipogénesis. La incorporación de glucosa se hace sobre todo a través del transportador GLU4 situado en la membrana de los adipocitos. Este receptor se incorpora en vesículas y después en los endosomas cuando los niveles de insulina son bajos, pero cuando suben y la insulina activa a sus receptores, GLU4 se expone en la superficie e incorpora glucosa.

La lipolisis es la degradación de los triglicéridos de la gota de grasa a ácidos grasos (Figura 4). Hay una descomposición de los triglicéridos en glicerol más tres cadenas de ácidos grasos. Los enzimas encargados de la lipolisis se encuentran en la superficie de la gota de grasa, que en respuesta a una estímulo hormonal aumentan su número o son reclutadas desde el citosol. Entre estas enzimas están las lipasas: lipasa sensible a hormonas, lipasa del monoacilglicerol, lipasa del triglicérido adiposo, fosfolipasa-A-2-zita, alfa-beta hidrolasa dominio 5.

Un triacilglicerol se convierte primero en diacilglicerol, liberando un ácido graso, y luego en monoacilglicerol, liberando otro ácido graso, y finalmente se produce glicerol y un ácido graso. La lipasa sensible a hormonas (HSL) convierte diacil-glicerol en monoacilglicerol. Es la que más actividad lipolítica muestra y su mutación causa liposdistrofias, y una resistencia del tejido adiposo a la insulina, inflamación y a una reducción de la masa de tejido adiposo.

Ustos ácidos grasos son liberados al medio extracelular e incorporados en otras células. Allí, sufren oxidación para dar ATP o calor, pero también se pueden reestirificar de nuevo, formar parte de la membrana, o actuar como mensajeros celulares que modifican el metabolismo y la transcripción de genes. Por otra parte un exceso de ácidos grasos libres provoca lipotoxicidad que conlleva inflamación, resistencia a la insulina, estrés celular, disfunción celular, y últimamente a la muerte celular.

Los almacenes de lípidos están regulados por las hormonas circulantes. La norepinefrina favorece la lipogénesis y es liberada por terminales por terminales simpáticos que inervan el tejido adiposo en respuesta al frío. De esta manera se consigue calor sin tiritar. Los receptores beta-adrenérgicos generan una cascada de señalización que activa las enzimas que participan en la lipogénesis. La osteocalcina y la ornitina son moléculas que también aumentan la lipólisis. Otras hormonas como las adipoleptinas, liberadas por los propios adipocitos, regulan la lipólisis. La adipoleptina inhibe enzimas lipolíticas y ayudando a la insulina. El hipotálamo está también involucrado en la lipólisis, mediado por el sistema nervioso periférico simpático. La leptina, hormona liberada por el tejido adiposo blanco, actúa sobre el hipotálamo favoreciendo esta inducción de la lipólisis.

En los adipocitos hay una renovación, aunque lenta, de la grasa que contienen. Esto ocurre por lipolisis más lipogénesis. La obesidad se relaciona con aumento de la lipolisis espontánea, pero hay una disminución de la lipólisis mediada por hormonas tales como el cortisol, glucagon y las catecolaminas.

Endocrina

Además de su función como células de almacén de sustancias de reserva, los adipocitos uniloculares son células muy activas en la secreción en proteínas y hormonas, conocidas en su conjunto como adipocinas. El tejido adiposo es la estructura endocrina más grande del cuerpo y es capaz de liberar más de 500 moléculas activas, algunas de ellas con actividad inflamatoria. Las adipocinas, tales como la leptina y la adiponectina, participan en el metabolismo. La leptina actúa en el hipotálamo donde regula la ingesta de alimentos, mientras que la adiponectina induce sensibilidad a la insulina en el hígado y en el músculo. Los adipocitos secretan moléculas no sólo relacionadas con el metabolismo sino también con la inmunidad, vasculogénesis o la remodelación de la matriz extracelular.

Protección

La capa de grasa que se deposita bajo la dermis, además de tejido de reserva, sirve a muchos animales como aislante térmico frente a temperaturas muy bajas. Los depósitos de grasa subcutáneos amortiguan los daños mecánicos producidos en el tegumento.

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