Atlas de histología vegetal y animal

La fase G1 (G viene de "gap") es el periodo del ciclo celular que abarca desde que una célula nace hasta que comienza la fase S. Durante la fase G1 la célula comprueba las condiciones en las que se encuentra, y decide si continuar con el ciclo celular, detenerlo o abandonarlo. En un organismo multicelular el avance del ciclo celular está enormemente condicionado por las señales externas a la célula, como por ejemplo el estado de adhesión de la célula a otras células o la matriz extracelular, nutrientes, o aquellas señales que emiten otras células del propio organismo, como los factores tróficos, mitógenos, factores de supervivencia, etcétera. Los mitógenos son los principales estimulantes para entrar en la fase S. Por ejemplo, el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento de los epitelios (EFG), el factor de crecimiento de la insulina (IGF). También por señales internas a la propia célula, que son moléculas que informan del estado de salud celular, de si hay una correcta dotación de elementos celulares tras la división, de si hubo una segregación correcta de los cromosomas, etcétera. No sólo son importantes las condiciones actuales, sino también las previas, en las que estuvo la célula madre de la que deriva. Si todos estos tipos de señales son propicios la proliferación va a continuar, es decir, la célula crecerá en tamaño y se preparará para entrar en la fase S, en la que finalmente entrará.

El mayor inhibidor de la entrada en fase S es el daño en el DNA. El ADN sufre daños intrínsecos inherentes a su propia naturaleza molecular, pero también de origen exógeno tales como los rayos uva o las terapias anticáncer. Los mitógenos y los daños en el ADN están en competición para entrar o no en la fase S. Esta tensión se manifiesta en la concentración de ciclinas. Es decir, los inhibidores y las ciclinas están en competición por las CDKs.

Una importante función de la fase G1 es acoplar la división con el crecimiento celular. Así, cuanto más pequeña es una célula más tiempo pasará en G1, aunque esto depende del tipo celular. El tamaño se suele "sentir" por parte de la célula por la concentración de algunas moléculas. A menor tamaño más concentración de éstas. Parece posible que las células disparen el avance del ciclo celular cuando determinadas moléculas inhibidoras disminuyen su concentración por debajo de un umbral debido al aumento de tamaño del citoplasma. Sin embargo, las moléculas activadoras mantendrían una concentración constante por una producción constante.

1. Abandono del ciclo celular

La mayoría de las células de un organismo pluricelular adulto no se dividen constantemente, sino que abandonan el ciclo celular en la fase G1, temporal o permanentemente. Abandonar el ciclo celular supone que la célula se va a diferenciar, o a quedar inactiva ("quiescente"), o a entrar en periodo de senescencia o a morir por apoptosis (Figura 1). Cuando la célula queda detenida en estado quiescente se dice que está en fase G0. Algunos tipos celulares pueden retomar el ciclo celular a partir de los estados de quiescencia. En G1, la adquisición de un estado quiescente no sólo supone la expresión de una serie de genes propios, sino también la represión de aquellos que llevan a la diferenciación, senescencia o apoptosis. Una de las características de las células en quiescencia es que tienen una fuerte represión de la expresión génica, sobre todo de aquellos genes implicados en el ciclo celular. Sin embargo, desde la senescencia o desde la apoptosis la célula no puede reiniciar el ciclo celular. Tampoco ocurre normalmente desde un estado diferenciado, aunque algunos tipos celualres pueden volver a un estado indiferenciado y retomar el ciclo celular. Además de estas cuatro decisiones posibles que se pueden tomar en la fase G1, hay una quinta: continuar con el ciclo celular.

2. Puntos de control

Todas las decisiones que puede tomar una célula en la fase G1 dependen de la actividad de determinados complejos moleculares denominados puntos de control, que la célula debe ir superando para entrar en la fase S. Cuando uno de ellos no se pasa se dice que la célula ha tomado una decisión, pero si no se detiene en ninguno de ellos la célula entrará en fase S y se dividirá, siendo éste el camino por defecto. Los sistemas moleculares en los puntos de control han de ser rápidos, completos e irreversibles. El concepto de punto de restricción se introdujo en 1974 por A. Pardee. Es un punto de control crítico en G1 que está mediado por la retinoblastoma y el factor de transcripción E2F. Si este punto se pasa, la célula entra irremediablemente en la fase S. Es importante porque una vez iniciada la replicación del ADN en la fase S ya no hay vuelta atrás y la célula se dividirá.

Las moléculas que mantienen la progresión del ciclo celular son las quinasas dependientes de ciclinas o CDKs (Cyclin-dependent kinases). Están en el corazón de los puntos de control, incluido el punto de restricción (Figura 2). Estas enzimas, se han encontrado 9 diferentes en las células eucariotas, necesitan estar unidas a unas proteínas denominadas ciclinas y además ser activadas por fosforilación. La decisión de entrar en la fase S depende fundamentalmente de las kinasas CDK4, CDK2 y CDK6. Una vez activadas son las responsables de fosforilar numerosos sustratos, entre los que se encuentran los inhibidores del avance del ciclo celular, inactivándolos, y permitiendo así que el ciclo progrese. Las ciclinas deben su nombre a que son moléculas que se sintetizan de forma periódica, cíclica, durante el ciclo celular. En el punto de control G1/S actúan las CDK4/6-ciclina D y CDK2-ciclina E (Figura 2)

3. Licencia de los orígenes de replicación

Otro proceso que ocurre durante la fase G1 es el establecimiento de las licencias para los futuros orígenes de replicación. Es decir, dar permiso, mediante complejos moleculares, que se unen a los puntos del ADN donde se iniciará la replicación del genoma de la célula durante la fase S. En los eucariotas hay numerosos orígenes de replicación. La licencia de los orígenes empieza con el complejo ORC (origin recognition complex), luego se unen las proteínas CDC6 y CDT1, que cargan al menos dos exámeros de la helicasa replicativa MCM. Una vez unida la MCM ya no hace faltan las otras moléculas. Todas estas proteínas están bajo control del factor de transcripción E2F (Figura 2). En las levaduras, si se mutan las proteínas del licenciamiento de los orígenes de replicación, las células siguen entrando en fase S y se dividen, pero el ADN no se replica. En las células de mamíferos, sin embargo, parece que hay en el punto de restricción un mecanismo para comprobar que se han producido suficientes licenciamientos antes de entrar en la fase S.

4. Influencia de la fase M

Hay procesos que ocurren en la fase M que afectan al buen desarrollo del fase G1. Así, hay estudios que indican que si la longitud de la mitosis es muy larga, independientemente de la causa, incluso aunque la célula se divida satisfactoriamente, el ciclo celular se detendrá en la fase G1 y la célula puede acabar destruyéndose por apoptosis. Un retardo del tiempo de la fase indica que algo va mal. Por tanto, las células tienen que medir de alguna manera la duración de la mitosis. Parece ser que ese medidor es la concentración del factor p21, activado por el factor p53. En células con mitosis alargadas aumentan la concentración de p21, el cual se mantiene elevado durante la fase G1. P21 es un inhibidor de las CDKs, provocando que no se fosforilará retinoblastoma y por tanto no se permitirá el paso de G1 a S.

• Bibliografía ↷

  • Bibliografía

    Blomen VA, Boonstra J. 2007. Cell fate determination during G1 phase progression. Cellular and molecular life sciences. 64:3084-3104.

    Hume S, Dianov GL, Ramadan K. 2020. A unified model for the G1/S cell cycle transition. Nucleic acid research. 48: 22.

    Matson JP, Cook JG. 2017. Cell cycle proliferation decisions: the impact of single cell analyses. The FEBS journal. 284: 362-375.