Los podocitos, o células viscerales epiteliales, son células muy especializadas que se encuentran en los glomérulos de las nefronas del riñón. Más concretamente se encuentran adheridos a la lámina basal, la cual recubren la superficie externa de los capilares (Figura 1). Tienen una morfología compleja y su principal misión es participar en la filtración del plasma sanguíneo que se lleva a cabo en el glomérulo.
1. Morfología
Los podocitos son realmente complejos morfológicamente (Figura 2). Son células polarizadas, con una parte apical orientada hacia el espacio de la cápsula de Bowman y otra basal hacia la lámina basal del endotelio. Tienen una distribución asimétrica de sus componentes celulares. También tienen diferente composición de su membrana plasmática, así como una desigual localización de complejos moleculares. Esta organización está orquestada por tres complejos moleculares: PAR, Scrumb y scribble. Los dos primeros facilitan la polaridad apical, la que está en contacto con la orina, mientras que scribble se encuentra en la zona en contacto con la lámina basal. Parte de la funcionalidad de estos complejos moleculares reside en su capacidad para asociarse a la membrana plasmática y crear microdominios que atraerán a un diverso y selectivo grupo de moléculas que desencadenarán cascadas de señalización hacia el citoplasma.
Cada célula emite de 5 a 10 grandes procesos que luego se dividen en otros más pequeños conocidos como pies interdigitados, los cuales se interdigitan con los de otros podocitos a modo de cremallera. En la parte basal de las células y de los procesos principales se desarrollan unas estructuras llamadas prominencias tipo cresta que se encargan de la adhesión a la lámina basal. Los pies maduros muestran todos una anchura similar. Además, tienden a orientarse paralelos al eje del capilar.
Los podocitos tienen un citoplasma aplanado, aunque donde se encuentra el núcleo suele sobresalir. Poseen un aparato de Golgi bien desarrollado, abundante retículo endoplasmático, muchos lisosomas y mitocondrias. Su citoplasma emite multitud de prolongaciones a modo de dedos que literalmente abrazan a la lámina basal del endotelio para formar los pies interdigitados con los procesos de los podocitos vecinos. En contraste con el citoplasma, estas prolongaciones tienen pocos orgánulos. La membrana de los pies interdigitados está recubierta por un glicocálix denso con una carga neta negativa, sobre todo de la molécula sialomucina podocalixina, que repele a los pies interdigitados que están próximos entre sí y permite mantener una distribución homogénea de estos pies sobre los capilares.
El citoesqueleto de los podocitos está formado por los filamentos intermedios de vimentina, los microtúbulos, que se alinean en los procesos celulares primarios, los cuales están libres de filamentos de actina, y por los filamentos de actina, que se localizan formando una lámina bajo la membrana plasmática y como largos haces, ambas localizadas en los pies. La forma y tamaño los pies dependen del citoesqueleto, fundamentalmente de los filamentos de actina.
Los microtúbulos no parecen esenciales para la formación y fisiología de los pies, y los filamentos intermedios no parecen tener una función mecánica sino de señalización. En contraste, los filamentos de actina son muy dinámicos en los pies, gracias a la presencia de proteínas nucleadoras de filamentos de actina y proteínas motoras como la miosina. Fisiológicamente, los podocitos reaccionan a un incremento de la presión sanguínea, y por tanto de la filtración, mediante la reordenación de su citoesqueleto, lo que aumenta la plasticidad de los pies para cambiar de forma e intensidad de adhesión entre ellos y a la lámina basal. El entramado de actina recibe información mecánica tanto de las integrinas que conectan con la lámina basal como de las nefrinas que forman los diafragmas de ranura.
Los pies próximos entre sí están conectados mediante complejos moleculares que forman los llamados diafragmas de ranura (Figura 3). El diafragma de ranura es la estructura molecular que establece la adhesión entre pies vecinos. Es un gran complejo molecular formado por esfingolípidos y colesterol forman una balsa de lípidos, en la que se integran moléculas de adhesión como la nefrina y neph1. Las nefrinas son de la familia de las inmunoglobulinas, las cuales forman uniones homotípicas. Se asocian extracelularmente también con neph1, la cual estabiliza los diafragmas de ranura. La podocina es una proteína transmembrana que lleva y mantiene a la nefrina en las balsas de lípidos. Intracelularmente interacciona con otras 29 proteínas que actúan como moléculas señalizadoras. Otras proteínas participantes son estructurales como la alfa-actinina, adaptadoras de señalización como las proteínas CD2, canales iónicos como TRCP, receptores asociados a proteínas G y receptores tirosina quinasa. La composición de esfingolípidos y colesterol es importante para el funcionamiento de alguna de estas proteínas.
La palabra diafragma sugiere un agujero tipo criba para el filtrado, cuando en realidad parece ser que se organiza en capas de moléculas transmembrana que limitan el paso de sustancias. El diafragma de ranura es capaz de comportarse como otros complejos de adhesión, tales como las uniones estrechas o uniones adherentes, ya que moléculas como las ocludinas y cadherinas se han encontrado en estas estructuras asociadas a las nefrinas. La nefrina y la neph1 pertenecen a la familia de las inmunoglobulinas. Las nefrinas se localizan más próximas a la lámina basal y las neph1 más lejos. En su parte citosólica se unen a varios adaptadores que a su vez conectan con el citoesqueleto.
La función de los diafragmas de ranura es evitar una extravasación de las proteínas del plasma en la orina. Sin embargo, hay modelos en los que realmente el diafragma de ranura no participa directamente en la filtración, sino en captar el contexto mecánico de los capilares para actuar sobre la lámina basal y reorganizar el citoesqueleto del podocito.
Los podocitos están sometidos a fuerte estrés mecánico debido a los procesos de filtración. Esto implica que tiene que estar fuertemente adherido a la lámina basal para evitar su desprendimiento. Ésta es quizá una de las razones por las que se ha observado que los podocitos en condiciones normales no cambian de sitio, no se mueven, ni cambian sustancialmente su morfología. La adhesión ocurre mediante integrinas, sindecanos y distroglicanos. Las integrinas están conectadas internamente a los filamentos de actina e influyen en la organización del citoesqueleto de los pies, pero también la capacidad de adhesión depende del estado del citoesqueleto. El tipo de integrina (α3-β1) presente en los pies se une a la laminina. Otras proteínas cooperan con la integrina para una adhesión efectiva.
Se estima que hay unos 250 podocitos por glomérulo en un riñón de un niño, mientras que en adultos puede haber unos 550 (de 263 a 983). Esto implica que hay producción de podocitos durante la juventud. La densidad de podocitos es menor en glomérulos grandes. En ratones el número de podocitos por glomérulo es de unos 50 a 70. Ya que estos glomérulos son más pequeños, la densidad es similar a la que encontramos en humanos.
2. Función
La filtración del plasma sanguíneo se debe a la interacción de tres tipos celulares: podocitos, endoteliales y mesangiales. La barrera de filtración controla el paso de elementos por tamaño y por carga. Esta barrera está formada por las células endoteliales, la lámina basal y los podocitos. Los podocitos tienen dos funciones: percibir y reaccionar a la intensidad de filtración (presión sanguínea en los capilares) y dar estabilidad a la barrera filtradora mediante la síntesis y reciclado de sus componentes.
Regulación de la filtración
Los podocitos están expuestos a un estrés mecánico alto. La acción mecánica de los podocitos permite contrarrestar la presión hidráulica de los capilares, es decir, la fuerza en la sangre, e impide que estos se deformen o rompan. Los podocitos son capaces de sentir la presión de filtración (presión sanguínea) mediante sensores mecánicos localizados en el diafragma de ranura. Esta información se podría traducir en cambios mecánicos en los pies que podrían comprimir o distender la lámina basal, afectando a su capacidad de filtración. Esto lo consigue mediante los pies interdigitados, los cuales tienen un citoesqueleto formado sobre todo por filamentos de actina, que están conectados a la lámina basal del endotelio mediante las integrinas. La capacidad de la actina/miosina de producir contracciones permite que la intensidad del abrazo de los podocitos sobre el endotelio sea ajustable, y que también afecte a la capacidad de filtración. Esta compresión reduce la permeabilidad a las moléculas de gran tamaño. Los diafragmas de ranura también podrían contribuir a la filtración, sobre todo de células o moléculas muy grandes, aunque hay autores que proponen a la lámina basal como el principal elemento filtrador.
Regulación de la lámina basal
La lámina basal que separa a los podocitos de las células endoteliales de los capilares no sólo es un punto de sujeción para los capilares, sino un elemento que participa en la filtración. Es una estructura trilaminar esencialmente mantenida y regulada por los podocitos. La lámina basal evita la extravasación de células y de grandes moléculas, pero deja pasar agua, iones y moléculas pequeñas. Es relativamente gruesa (330-460 nm en humanos, 50-300 en roedores). Está formada por colágeno IV, tipo I, laminina y otras, secretadas tanto por las células endoteliales como por los podocitos.
Los podocitos regulan la lámina basal mediante la síntesis de sus componentes, secreción de otras moléculas que afectan a su cohesión y por la actividad contráctil de sus pies, a la cual se conectan vía integrinas. La lámina contiene colágeno tipo IV, laminina, entactina, agrina y perlecano. Está en constante renovación. Su mantenimiento es esencial para su función filtradora. Por tanto, los podocitos son también responsables de la capacidad filtradora de la lámina basal. Fallos en la organización de los pies interdigitados llevan a defectos en la filtración y a enfermedades del tipo proteinuria.
Los podocitos necesitan mucha energía para mantener su papel en la barrera filtradora, la cual proviene tanto de la actividad mitocondrial como, sobre todo, de la glicolisis anaerobia. Por tanto, son menos sensibles a isquemias.
Otras funciones
Los podocitos parecen interaccionar con el sistema inmune, tanto innato como adquirido. Los podocitos liberan factores de supervivencia que necesitan las células endoteliales y mesangiales.
Las células mesangiales tienen un papel de soporte de los capilares del glomérulo al polo vascular. Participan indirectamente en la filtración por la reducción el área glomerular mediante procesos de contracción, favoreciendo también la renovación de la matriz extracelular y ayudante en la función del sistema inmune innato.
3. Origen
La mayoría de los podocitos se originan durante la formación del riñón en el periodo embrionario a partir del tejido mesenquimático del metanefros, a partir del cual se forma tanto la cápsula de Bowman como el resto de células del glomérulo, incluidas las células endoteliales y mesangiales. Los precursores de los podocitos son detectados por primera vez en el periodo de desarrollo de la nefrona denominado cuerpo en forma de S. Se disponen en un epitelio con sus partes apicales hacia el interior de la vesícula y adheridas por uniones estrechas. Las células mesangiales y los vasos sanguíneos del glomérulo derivan del mesénquima adyacente. Aparentemente, los podocitos son importantes para el desarrollo posterior de toda la cápsula de Bowman. Por ejemplo, liberan el factor de crecimiento de los vasos VEGF (vascular endothelial growth factor). Los podocitos también producen parte de la lámina basal. La otra parte la produce el endotelio. Ambas partes se unen para formar una sola. Cuando se desarrollan los capilares, cambian su morfología para abrazar a éstos y remodelan sus conexiones de unión célula-célula. Durante este periodo se producen las interdigitaciones y formación de los diafragmas de ranura. Se sintetiza la nefrina y la podocalixina. Otras proteínas asociadas son también sintetizadas, a la vez que pierden la actividad mitótica. Empiezan a expresar una gran cantidad de inhibidores del ciclo celular, tales como p27, expresan pocos activadores del ciclo celular como Ki67. Se expresan otros genes que mantienen a los podocitos en estado diferenciado, sobre todo el gen WT1, el cual estimula a muchos genes implicados en generar el fenotipo de podocito adulto.
Todas las células precursoras de los podocitos desaparecen durante el desarrollo, luego nuevos podocitos sólo podrían generarse a partir de los preexistentes diferenciados. Esto es en adultos. Durante la etapa joven, se sabe que hay un aumento del número de podocitos en los glomérulos (en humanos hay un incremento del 20 % del número de podocitos durante la edad temprana). Estos nuevos podocitos parecen generarse desde las células epiteliales de la hoja parietal de la cápsula de Bowman, también desde las células productoras de renina localizadas en el polo vascular, y desde células hematopoyéticas sanguíneas.
Patología
Los podocitos se dividen muy escasamente, en contraste con las células mesangiales del glomérulo. Esto tiene sentido puesto que divisiones de los podocitos romperían la organización del glomérulo y por tanto su capacidad filtradora. La mayoría de los podocitos en los glomérulos están en un estado denominado de reposo, que se mantiene por una constante síntesis de inhibidores de la división celular. Los podocitos son incapaces de reemplazar por proliferación la pérdida de otro podocito o cubrir aumentos grandes en la superficie de la lámina basal. En algunas enfermedades en las que los podocitos son inducidos a reiniciar el ciclo celular, el núcleo se divide, pero no el citoplasma. Incluso una disminución del número de podocitos por muerte celular (apoptosis) no es compensada con nuevos adipocitos, sino por extensión de prolongaciones de los existentes.
Numerosas enfermedades renales tienen como base un deterioro de los podocitos, que normalmente conlleva una desorganización del citoesqueleto o una disminución del número de podocitos. La organización de los pies es muy importante para la función renal. Esto se pone de manifiesto porque, de los más de 50 genes que están involucrados en patologías renales, una gran parte de ellos actúan en la organización del citoesqueleto o en la organización del diafragma de ranura.
La pérdida de podocitos es normalmente compensada con la hipertrofia de los que queden. Se ha comprobado en ratas que si se pierden más del 40 % de los podocitos, hay una exposición de la lámina basal y el riñón no es capaz de recuperar su función normal. Por debajo de ese porcentaje hay alteraciones en la organización celular y estructural de la nefrona, pero la función renal podría mantenerse estable. Una seña de identidad de fallos en los podocitos es la presencia en la sangre de proteínas (proteinuria), especialmente albúmina, que es un indicador temprano. La esclerosis glomerular segmentada focal es una enfermedad renal frecuente que conlleva la pérdida local de podocitos, al igual que la nefropatía mediada por IgA. En obesos, las glomerulopatías suelen mostrar una menor densidad de podocitos. Ya que los podocitos no proliferan in vivo, la mayor parte de las patologías renales tienen un punto crítico en los podocitos.
Curiosamente, en algunas patologías los podocitos intentan entrar de nuevo en el ciclo celular, pero son incapaces de llevarlo a cabo, dejando células aberrantes, por ejemplo células binucleadas en la orina, lo que contribuye al avance de la enfermedad.
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Bibliografía ↷
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