Atlas de histología vegetal y animal

La transcitosis es el transporte de cargas incorporadas en vesículas entre dos zonas de la membrana plasmática situadas en distintos lados de una célula. Las cargas son tipos diferentes de moléculas tales como proteínas solubles, hormonas, receptores, lipoproteínas, fragmentos de DNA, algunos virus, algunas toxinas, etc. Este mecanismo se propuso primero por Palade (1950) para el transporte de moléculas a través de las células endoteliales.

El mecanismo básico de transcitosis consiste en la incorporación por endocitosis de moléculas en un dominio de la célula (Figura 1). Esta endocitosis está mediada por vesículas recubiertas por clatrina. La incorporación de moléculas en la vesícula puede ser específica, es decir, mediada por receptor, o inespecífica. Una vez la vesícula dentro de la célula se fusiona con los endosomas tempranos, que irán madurando hacia endosomas tardíos. Antes de que estos se fusiones con los lisosomas, las cargas de transcitosis son empaquetadas en vesículas y dirigidas a otro dominio de la célula donde se fusionarán con la membrana plasmática. Esta exocitosis liberará las moléculas al medio extracelular, distinto del donde fueron incorporadas a la célula. Es interesante señalar que las moléculas de transcitosis han de ser separadas de las moléculas que van a ser degradas en los lisosomas.

La transcitosis es típica de células polarizadas, es decir, aquellas que tienen al menos dos dominios de membrana diferentes, como por ejemplo las células epiteliales. Los epitelios son capas de células que suelen separar dos medios muy diferentes, como en los pulmones, en el tubo digestivo, o en el endotelio. Las células epiteliales tienen dos dominios de membrana diferentes para comunicarse con cada uno de estos medios: apical (superficie libre) y basolateral. Se dice por ello que son células polarizadas. Los epitelios tienen que arreglárselas para mantener y comunicar ambos dominios de la célula, y parte de esta comunicación se hace mediante la transcitosis. Aunque la transcitosis es un mecanismo típico de las células epiteliales, está presente en otras células tales como las neuronas o los osteoclastos. Esta ruta de transporte vesicular evita el paso por los lisosomas, y por tanto la degradación de las moléculas que transporta.

1. Células endoteliales

Las células endoteliales mueven una cantidad ingente de moléculas desde la sangre hasta los tejidos de manera rápida (unos 30 segundos desde un lado al otro) y no totalmente específica mediante transcitosis. Normalmente se transportan moléculas que están en disolución en el plasma sanguíneo y que no necesitan receptores para su inclusión en vesículas por parte de las células endoteliales. La misma vesícula hace todo el trayecto desde una parte de la célula a la otra, es decir, no hay fusión con los endosomas. Hay una cierta selección de las cargas a transportar basada en la carga neta negativa que poseen la mayor parte de las moléculas del plasma sanguíneo. De esta manera se transportan inmunoglobulinas, lipoproteínas, hierro, y otras moléculas. Sin embargo, también hay vesículas de transcitosis que incorporarán moléculas, tales como la albúmina, la proteína orosomucoide, la vitamina B12 y el hierro, que son captados de manera mucho más específica mediante receptores localizados en la membrana plasmáticas de las células endoteliales.

Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las de alta densidad (HDL) son los principales vehículos para transportar colesterol y ácidos grasos a los tejidos. Estas partículas viajan por la sangre y atraviesan el endotelio por transcitosis para entregar su carga a las células de los tejidos circundantes. El transporte de LDL es importante porque su acumulación bajo el endotelio es la principal causa de la arterioesclerosis. LDL es captada de manera específica por el receptor SR-B1 y su correceptor DOCK4, que pueden ser dianas terapéuticas contra esta enfermedad.

2. Enterocitos

Los enterocitos, que forman el epitelio intestinal, son células columnares en las cuales también se produce transcitosis. A diferencia de las células endoteliales, donde las membranas basal y apical están muy cerca, la ruta de transcitosis en los enterocitos es más larga y necesita al citoesqueleto y a los endosomas como orgánulos intermedios. Suele iniciarse por vesículas recubiertas por clatrina, donde hay una captación de cargas mediada por receptor (Figura 2). Estas vesículas se fusionan con los endosomas tempranos. Hay dos poblaciones de endosomas tempranos, los basolaterales y los apicales, cada uno recibe vesículas de su dominio próximo de membrana plasmática. Desde estos endosomas tempranos se envían las cargas a otro tipo de endosomas localizado en la parte apical de la región perinuclear de la célula. Estos se denominan endosomas comunes. Los endosomas comunes reciben cargas de los dos dominios y son los realmente encargados de repartir las cargas, incluidas en vesículas, a un dominio u otro según les corresponda. Se han descrito dos tipos de transcitosis en los enterocitos que llevan moléculas desde la membrana basolateral a la apical y desde la membrana apical a la membrana basolateral.

3. Inmunidad pasiva

LLa inmunidad pasiva es la protección que adquieren los fetos por inmunoglobulinas que llegan desde la madre. El paso de inmunidad de la madre la feto fue documentado hace más de 100 años por P. Ehrlich. Posteriormente se propuso que esa inmuinidad era gracias al traspaso de inmunoglobulinas tipo G (IgGs) desde la madre al feto. Estas inmunoglobulinas son liberadas por las células plasmáticas y viajan por la sangre y medios intersticiales. Las circulación de la sangre de la madre y del feto están separadas en la placenta, luego cualquier molécula que llegue al feto desde la madre ha de cruzar una capa de células.

Se descubrió que había un receptor, denominado FcRn, en el epitelio del intestino de ratón que reconocía a las IgGs circulantes. Este receptor fue identificado también en las células de la placenta, y posteriormente en otros muchos tipos celulares. FcRn se expresa en las membranas plasmáticas de las células de la placenta y del intestino del feto. En el intestino se mantiene su expresión hasta los 3 meses de vida. En humanos este receptor permanece durante toda la vida. También se expresa en otros órganos como el hígado, pulmones, páncreas, riñones, y glándulas mamarias, en células hematopoyéticas y en endoteliales.

Un aspecto interesante del receptor FcRn es que une IgGs a pH 6-6.5 y las libera a pH 7.4. Otros tipos de inmunoglobulinas no son reconocidas o lo son muy pobremente. Es interesante que los FcRn humanos reconocen IgG humanas y no de otras especies. FcRn también tiene como ligando a la albúmina.

La transcitosis que se da en las células que expresan este receptor permite la inmunidad pasiva del feto. El proceso de transcitosis comienza con la incorporación de manera inespecífica de material extracelular por parte de las células. Entre ese material inespecífico se encuentran las IgGs liberadas por la madre. Cuando las inmunoglobulinas llegan a los endosomas se encuentran con un ambiente más ácido, lo que hace que sean reconocidas por los receptores FcRn (estos receptores se incorporaron desde la membrana plasmática formando parte de la membrana de la vesícula). Los complejos FcNr-IgG son seleccionados e incluidos en vesículas o en endosomas de reciclado que se fusionarán con las membranas basolaterales de las células, y los complejos FcNr-IgGs quedan expuestos al líquido extracelular. Las membranas basolaterales de células dan a los tejidos internos del feto. El medio extracelular tiene un pH de 7.4, con lo que se produce la liberación de las IgGs de sus receptores. La unión del FcRn a la IgG evita que la inmunoglobulina sea derivada desde los endosomas a los lisosomas para ser degradada.

Este mecanismo funciona también en el intestino de los recién nacidos, donde se transfieren inmunoglobulinas desde la leche materna hasta el lactante. Esta transferencia de inmunoglobulinas hace que sea bueno vacunar a las madres gestantes contra varias enfermedades como las difteria, meningococo, neumonía y otras. Se ha aprobado tratamientos farmacológicos en los que el fármaco se asocia a una molécula modificada de IgG.

4. Inmunoglobulinas tipo A

Las inmonoglubulinas tipo A (IgA) son anticuerpos liberados por las células plasmáticas, pero su función contra los patógenos se lleva a cabo en las superficies corporales, luego deben ser transportadas por los epitelios desde las membranas basolaterales hasta las apicales. Así, en la mucosa intestinal hay numerosas células plasmáticas que liberan IgA para que ejerzan su acción en el interior del tubo digestivo. Las células epiteliales intestinales sintetizan un receptor de membrana en el retículo endoplasmático, que pasa por el aparato de Golgi, y desde ahí mediante vesículas se traslada a las membranas basolaterales. Es el receptor polimérico para IgA. Este receptor, cuando une la IgA que se encuentra en el espacio intercelular, oligomeriza, y en esta forma, receptores-inmunoglobulinas son endocitados. Las vesículas formadas se fusionan con los endosomas tempranos basolaterales, las cargas pasan a los endosomas comunes, y desde aquí salen vesículas con el complejo receptores-inmunoglobulinas hacia la membrana apical (libre) donde se fusionan y liberan a las IgAs. La liberación de las IgAs es por hidrólisis enzimática, de modo que una parte del receptor se libera con la imunoglubulina. El receptor polimérico para IgA posee un dominio citosólico de unos 100 aminoácidos que es la etiqueta que dirige al complejo receptor-inmunoglobulina por el interior de la célula a través de los diferentes compartimentos. Este mecanismo no sólo se da en el epitelio intestinal sino también en los epitelios del riñón, tráquea, hígado y glándulas mamarias. Del mismo modo, los epitelios respiratorios translocan inmunoglobulinas tipo A hacia la superficie de las vías respiratorios por transcitosis, también gracias a un receptor que reconoce IgA. En este caso el receptor no forma un enlace covalente con su ligando, sino que se libera de él por cambios en el pH.

5. Creación de dominios de membrana

No siempre la transcitosis es para transportar moléculas exógenas de un lado a otro de la célula, sino que a veces es para mover moléculas de la propia membrana plasmática de un lado a otro. Por ejemplo, en los enterocitos y en los hepatocitos se sintetizan moléculas de membrana que inicialmente se insertan en las membranas laterales y que después se transportan a la apical mediante transcitosis. Algunos esfingolípidos pueden viajar en sentido contrario, de apical a basolateral, por transcitosis, evitando su paso por los lisosomas. Esto hace que la composición molecular de dominios diferentes de una célula tengan composiciones moleculares diferentes y puedan llevar a cabo funciones diferentes.

Esto lo aprovecha por ejemplo la toxina colérica para atravesar los epitelios puesto que se une específicamente a estos lípidos de membrana. Cómo son seleccionados estos lípidos durante la endocitosis parece depender de la formación de balsas de lípidos, y del grado de saturación y de la longitud de su cadena.

6. Forma celular

Las células epiteliales forman normalmente laminas. Algunas de estas células tienen una forma columnar o cuboidal. Durante el desarrollo se forman muchas estructuras gracias a una invaginación de tales capas epiteliales de manera que se forman estructuras tubulares que se desarrollan en órganos complejos. Esta invaginación supone que las células epiteliales implicadas adopten una forma de cuña, más estrechas en la parte apical y más ancha en la laterobasal. Aunque se ha atribuido a la activa este cambio conformacional de las células, la transcitosis también parece implicada, puesto que sería la responsable de trasladar material desde la parte apical, disminuyendo su tamaño, a la basolateral, que incrementaría su superficie. Esto se ha comprobado en el desarrollo embrionario de la mosca de la fruta, en el nemátodo C. elegans, y en la formación de los canalículos biliares por los hepatocitos. En los hepatocitos, las moléculas son primero enviadas a la membrana basolateral y luego por transcitosis al dominio apical, el cual crece de esta manera crece para formar el canalículo biliar y se puebla de las proteínas necesarias para liberar los componentes biliares.

7. Movilidad celular

Durante el desplazamiento de las células ha de haber una adhesión en el frente de avance que sujete a las células y permita al citoesqueleto arrastrar el resto del la célula. Con el avance de la célula las moléculas de adhesión ancladas terminan por estar en la parte trasera de la célula, porque el resto de la célula ya pasó por encima de ellas. Estas moléculas de adhesión son incorporadas por endocitosis en la parte trasera de la célula y transferidas al frente de avance mediante transcitosis. Las vesículas con estas moléculas de adhesión se fusionarán con la membrana del frente de avance. La transcitosis en células en movimiento sirve además para suministrar membrana al frente de avance, de manera que la célula pueda emitir podios y extender el citoplasma hacia la dirección de movimiento.

Bibliografía

Fung K, Fairn GD, Lee WL. 2018. Transcellular vesicular transport in epithelial and endothelial cells: Challenges and opportunities. Traffic. 19: 5-18.

García-Castillo MD, Chinnapen DJ-F, Lencer WI. 2017. Membrane transport across polarized epithelia. Cold Spring Harbour perspectives in biology. 9:a027912.

Mimoun A, Delignat S, Peyron I, Daventure V, Lecerf M, Dimitrov JD, Kaveri SV, Bayry J, Lacroix-Desmazes, S. 2020. Relevance of the materno-fetal interface for the induction of antigen-apecific immune tolerance. Frontiers in immunology. 11: 810. doi: 10.3389/fimmu.2020.00810

Serra ND, Sudaram MV. 2021. Transcytosis in the development and morphogenesis of epithelial tissues.EMBO J. 40: e106163.

Tuma PL, Hubbard AL. 2003. Transcytosis: crossing cellular barriers. Physiological reviews. 83: 871-932.